本剧根据著名网络小说《回到明朝当王爷》改编，致命讲述的是一个乌龙九世善人郑少鹏回到了大明正德年间发生的一系列故事。阴差阳错间，致命乌龙九世善人郑少鹏回到了大明正德年间。那是一个多姿多彩的时代，既有京师八虎的邪恶，又有江南四大才子的风流，还有大儒王阳明的心学，再加上荒诞不经的正德皇帝朱厚照。浑浑噩噩中踏进这个世界的主角，不得不为了自己的命运，周旋在这形形色色的人物之中。东厂、西厂、内厂、外廷、锦衣卫之间的纷争；代天巡狩清除贪官的故事；剿倭寇、驱鞑靼、灭都掌蛮、大战佛郎机；开海禁、移民西伯利亚……，精彩的故事纷至沓来……国家和个人的命运，就象历史长河中的一条船，因为他的意外出现，这艘原本注定驶向没落的巨轮，会不会偏移它的方向呢？